Вулиця Петлюри виникла в 1830-ті роки як відгалуження від Бульварного шосе - нинішнього бульвару Шевченка. Вона вела до долини річки Либідь, а потім поступово переходила в стару дорогу, що йде до Жулян. Першою її назвою була Ігнатіївська, за іменем місцевого землевласника. У першому кварталі, по непарній стороні, до вулиці примикає територія Ботанічного саду імені Фоміна, створеного при Університеті св. Володимира (тепер ім. Тараса Шевченка) ще в 1840-ві роки.
В процесі будівництва Києво-Балтської залізниці вулиця стала важливим ключовим вузлом. У 1869 році їй надали нову назву, на честь померлого за рік до того київського генерал-губернатора Олександра Безака. Вона стала іменуватися Безаківською. Губернатор доклав великих зусиль до будівництва київського вокзалу. Цікаво, що на колесах першого потягу, що прибув до Києва в 1868 році, було написано його прізвище. Ще одним громадським діячем, який багато зробив для відкриття залізниці, був граф Олексій Бобринський. Його пам'ять увічнили в бронзі, відкривши пам'ятник на розі Безаківської вулиці і бульвару. Фігура Бобринського була повернена обличчям до вокзалу, а ногою опиралася на шматок залізничної рейки.
Після відкриття руху по залізниці у 1870 році, вулиця закономірно перетворилася на головні ворота міста. Через річку Либідь побудували міст, з'єднавши Вокзальну площу з Безаківською вулицею. Нею проїздила більшість людей, що прибували до міста. Їх зустрічала велика вивіска з написом "Ласкаво просимо", прикріплена тросами до красивих металевих опор. А для тих, хто залишали місто, зі зворотного боку вивіски був слоган "Щасливої дороги". Верхівку таблички вінчав імперський герб.
Ріг вулиць Безаківської і Жилянської. 1910-ті роки
Згодом, з огляду на вигідне місце розташування вулиці, підприємливі комерсанти відкрили тут кілька готелів для приїжджих. На розі бульвару Шевченка і вулиці Петлюри в триповерховій будівлі з'явився готель "Руан". На початку ХХ століття колишній швейцар готелю "Європейський" Артемій Самофалов орендував тут 37 кімнат і непогано заробляв на їх здачі до 1918 року. Було на вулиці і безліч невеликих мебльованих кімнат. Їх назви свідчили про близькість залізниці - "Вокзальні", "Південно-західні", "Варшавські", "Петербурзькі".
В цілому, вулиця і сьогодні дивом відтворює всю палітру архітектурних стилів, які з умінням і любов'ю використовували архітектори минулих років. Так, за адресою Симона Петлюри, 14 збереглася красива будівля Людвіга Фальберга, прикрашена колонадою. На її першому поверсі розташувалися магазини, серед яких був і книжковий магазин відомого журналу "Киевская старина". Сусідній будинок під № 12 оформлений з елементами неоготики - має стрілчасті вікна. Колись в ньому були медичні установи - водолікарня, жіноча консультація, рентгенкабінет. У № 10 жив відомий колекціонер Йосип Хойновський. Тут він розмістив приватний "Музей історичних, художніх і археологічних старожитностей".
Справжньою окрасою вулиці є будинок на розі з вулицею Саксаганського. Його звели в самому кінці ХІХ століття для контори та магазину Південноросійського товариства торгівлі аптечними товарами (ЮРОТАТ). Деякий час будинок вважався найрозкішнішим у місті. Над карнізом фасаду виконані рельєфи зі сценами розвитку медицини, над фронтоном - зображення римського бога торгівлі і прибутку Меркурія, а по кутах - фігурки сов (символ мудрості). На жаль, під час ремонту будинку в 1980-ті роки частину скульптур, в тому числі і Меркурія, зняли. Виробництво заводу знаходилося навпроти через дорогу, на теперішній вулиці Саксаганського. Виготовляли там не тільки лікарські препарати, але і різні засоби гігієни - мило, миючі засоби.
Колишня будівля ЮРОТАТ. 1950-ті роки
Прилегла до вокзалу територія з парної сторони вулиці була забудована корпусами Південноросійського машинобудівного заводу, який після революції 1917 року перетворився на завод "Ленінська кузня". А з непарної сторони майже на розі з вулицею Жилянською в 1908 році за проектом архітектора Євгена Єрмакова почали зводити церкву св. Іллі. Храм урочисто заклали на честь 800-річчя Михайлівського монастиря, якому належала тоді ця ділянка. Закінчити будівництво і освятити церкву вдалося до 1914 року. Втім, їй не судилося довге життя. Вона була знищена в 1930-ті роки під приводом будівництва ТЕЦ. Ціквий той факт, що це місце пустує і сьогодні.
У 1919 році вулиця отримала назву на честь Комуністичного Інтернаціоналу (Комінтерну). Тоді ж прийняли рішення про знесення пам'ятника Бобринському. Правда, сталося це не відразу, а тільки на початку 1920-их років. При цьому постамент залишався на місці до початку наступного десятиліття. Спочатку на нього збиралися встановити пам'ятник Шевченку, але потім від ідеї відмовилися. На початку 1930-их років на розі з вулицею Вєтрова (тепер Назарєвською) з'явився житловий будинок заводу "Транссигнал", а потім звели будинок № 7-9. Обидва вони є своєрідними символами архітектурних пошуків радянських зодчих, які розробляли нове функціональне житло.
Церква св. Іллі. 1910-ті роки
Після Другої світової війни в наступному кварталі вулиці звели монументальний будинок "Науково-дослідного і проектно-дослідного інституту транспортного будівництва" Київгіпротранс ". У 1954 році місце Бобринського посів кінний пам'ятник Щорсу, першому коменданту радянського Києва. Наприкінці 1960-их на розі з Жилянською вулицею з'явилася типова споруда того періоду зі скла і бетону - будинок побуту "Столичний", що стоїть і нині.
А в першій частині вулиці, за парканом Ботанічного саду, наприкінці 1970-их років виріс купол гігантських кліматронів висотою в 30 метрів. Цей величезний оранжерейний комплекс площею близько 1000 квадратних метрів на момент відкриття був найбільшим в світі серед таких споруд.
Будівництво будинку побуту «Столичний». 1968 рік
З початком нової епохи, з 1991 року, частину будівель на вулиці знову відвели під комерційні структури. На щастя, за останні десятиліття не робилося нових спроб змінити сформований вигляд вулиці. Правда, в 1996 році розібрали трамвайні рейки, перервавши майже 100-річну історію руху трамваю по цій магістралі. У 2009 році вулиця отримала нову назву на честь Симона Петлюри, ідейного борця за незалежність України.
